REVERSÃO DE DEFEITOS FUNCIONAIS DE CÉLULAS T E POTENCIALIZAÇÃO DA IMUNIDADE HUMANA ANTI-LEISHMANIA PELA MANIPULAÇÃO DE PD-1 e p38 MAP QUINASE

Resumo: Parasitos pertencentes ao gênero Leishmania estão entre os mais diversos patógenos humanos. Levantamentos epidemiológicos reportam que aproximadamente 12 milhões de pessoas estão infectadas e 2 milhões de novas infecções ocorrem a cada ano. Não existem ações profiláticas aprovadas para humanos, e as atuais formas de controle baseiam-se exclusivamente no tratamento quimioterápico dos pacientes, que em geral são tóxicos, caros e apresentam problemas relacionados a indução de resistência ao parasito. Nesse cenário, ações imunoterápicas que visam potencializar a resposta imunológica, como o uso de leucócitos ou seus produtos podem ser uma alternativa importante e efetiva para o tratamento da doença. Isto ainda é apoiado pela importância da atividade das células T no controle da infecção por Leishmania. Ambientes inflamatórios ou a estimulação antigênica persistente impulsionam a expansão das células T para um estágio tardio de diferenciação. Estas células podem ser identificadas pela perda dos marcadores de superfície CD27, CD28 e CCR7 e a re-expressão do CD45RA e apresentam disfunções relacionadas a características de senescência e exaustão celular, como a perda da capacidade proliferativa, erosão de telômeros, aumento da susceptibilidade a apoptose e expressão de altos níveis de receptores inibitórios (KLRG-1, CTLA-4, PD-1). A leishmaniose cutânea localizada humana (LCL) e a leishmaniose mucocutânea (MCL) são doenças caracterizadas por uma inflamação crônica mediada por células T. Isso envolve uma forte resposta imune do tipo Th1 mediada por células T CD4+ e TCD8+ produtoras de IFN-γ e TNF-α, as quais também tem sido relacionadas ao dano tecidual característico dessas doenças. Neste contexto, o processo inflamatório derivado da infecção poderia induzir o desenvolvimento de células T altamente diferenciadas e imprimir características de exaustão/senescência, o que ainda é desconhecido na leishmaniose e alvo de estudo nesta proposta. Demonstramos recentemente o papel crucial que a proteína quinases p38 ativada por mitógeno (MAPK) e o receptor PD-1 possuem na manutenção de características de senescência em células T. Além disso, os bloqueios destas moléculas foram capazes de reverter disfunções associadas a proliferação antígeno-especifica e produção de mediadores citotóxicos, o que proporcionou um aumento da imunidade antiviral em humanos e camundongos. Objetivamos aqui o entendimento dos mecanismos associados ao desenvolvimento da células T terminalmente diferenciadas e dos processos relacionados a exaustão e senescência resultante da infecção por L. brasiliensis em humanos. Além disso, pretendemos determinar se a manipulação de vias de sinalização intracelulares pelos bloqueios de p38 e PD-1 são capazes de reverter as disfunções da imunidade mediada por células T durante a leishmaniose. Ambos os pontos são fundamentais não somente para a compreensão dos mecanismos imunopatológicos da LC, mas também por trazer consequências diretas para o desenvolvimento de terapias e vacinas anti-Leishmania.

Data de início: 01/04/2019
Prazo (meses): 60

Participantes:

Papel	Nome
Coordenador	DANIEL CLAUDIO DE OLIVEIRA GOMES