Colaboração entre Brasil e EUA para pesquisa sobre imunidade e biomarcadores da tuberculoseUS

Resumo: A Tuberculose (TB), em locais de alta carga, desenvolve-se logo após a infecção primária e raramente ocorre após os primeiros 2 anos, a menos que surjam comorbidades (1). A terapia preventiva da infecção primária nos contatos é uma estratégia insuficiente nos países com grande carga de TB, porque a transmissão contínua leva a uma recidiva nos casos de TB após a interrupção do tratamento (2, 3). Portanto, as medidas de saúde pública devem focar-se na aplicação de novas intervenções para interromper a transmissão onde estiver ocorrendo e no devido tempo. É fundamental compreender melhor as interações bactéria-hospedeiro para permitir o desenvolvimento de vacinas e medicamentos que tratem da transmissão da TB. A transmissão representa uma sucessão de eventos em que: (1) um caso original de TB gera partículas infecciosas que (2) sobrevivem no ar e são inaladas por uma pessoa vulnerável que (3) é infectada quando a imunidade inata deixa de destruir o M. tuberculosis (Mtb) inalado e, em seguida, (4) desenvolve a doença TB quando a imunidade adquirida é incapaz de controlar a infecção. Embora a transmissão seja considerada um processo homogêneo, nosso grupo mostrou que algumas cepas de M. tuberculosis são mais eficientes para gerar a infecção e levam a diferentes descobertas patológicas no modelo animal. A partir do nosso trabalho anterior, identificamos domicílios com transmissão alta (AT) e baixa (BT) de M. tuberculosis, contatos próximos expostos a cepas de alta transmissão tiveram diferentes respostas imunológicas e leituras IGRA mais fortes em comparação com aqueles expostos a cepas de baixa transmissão. Dados preliminares mostraram aumento da expressão de IL-1b e PGE2 em macrófagos de indivíduos AT em comparação com BT; além disso, isolados de Mtb-AT e Mtb-BT regulam negativamente a expressão de certos lipídios quando expostos a condições de hipóxia. Nossa hipótese é que isolados de Mtb-AT induzem rápida reprogramação metabólica da imunidade inata, resultando em aumento da glicólise e aumentos associados na produção de IL-1b e PGE2; enquanto os isolados de Mtb-BT induzem um ambiente intracelular mais permissivo ao inibir a glicólise e a subsequente produção de IL-1b e PGE2, em vez de reprogramar o macrófago para a produção de IFN tipo I que é permissiva à infecção. Outras respostas diferenciais incluem autofagia, apoptose, indução de MMP e formação de corpos lipídicos. No presente trabalho, planejamos avaliar as respostas imunológicas em domicílios com AT e BT anos após a exposição inicial.
Estima-se que um terço da população mundial esteja infectada com ILTB, o que torna inviável o tratamento em massa. A barreira fundamental para o amplo tratamento da ILTB como uma intervenção em saúde pública é a incapacidade de prever o curso subsequente de qualquer indivíduo quando infectado. Recentemente, o desenvolvimento de assinaturas genéticas no sangue mostrou-se promissora para prever resultados após a infecção latente por TB. Em estudos iniciais com adolescentes sul-africanos, uma nova assinatura (ASC- COR) revelou sensibilidade e especificidade de 60% a 70% para prever a evolução para TB ativa após 2 anos de acompanhamento (3). Estudos posteriores validaram, com precisão diagnóstica semelhante, a assinatura RISK-4 em quatro países africanos diferentes (4). No Brasil, nosso grupo desenvolveu o Predict29, uma nova assinatura que pode prever a evolução para TB ativa entre contatos próximos com sensibilidade de 74% e especificidade de 84% (5). Atualmente, a prevalência de diferentes assinaturas gênicas e sua validade, em locais diferentes dos já mencionados, ainda continua desconhecida. Da mesma forma, a persistência das assinaturas genéticas após a conclusão do tratamento para TB também é desconhecida. Além disso, os indivíduos que expressam assinaturas genéticas podem ainda desenvolver inflamação pulmonar, mesmo sem nenhuma doença clínica expressa (TB subclínica).
Tomografia PET-CT é uma técnica de imagem altamente sensível que pode detectar lesões ativamente metabólicas (6). Dados preliminares da África do Sul mostraram que 20% dos contatos próximos de casos de TB comprovados com cultura, têm resultados de PET-CT anormais de na ausência de doença clínica (Ellner et al, dados não publicados). Pressupomos que indivíduos com assinaturas genéticas positivas podem desenvolver lesões pulmonares assintomáticas que podem ser identificadas por meio de PET-CT altamente sensível. O objetivo da presente proposta visa avaliar a persistência de assinaturas genéticas após a conclusão do tratamento de TB e também avaliar a presença de lesões pulmonares assintomáticas por PET-CT em indivíduos com assinatura genética positiva usando análise transcriptômica.

Data de início: 01/12/2021
Prazo (meses): 48

Participantes:

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Coordenador	MOISES PALACI