CARACTERIZAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA DOS COMPLEXOS METÁLICOS CU-FENDIONA E AG-FENDIONA EM CEPAS CLÍNICAS DE Acinetobacter baumannii RESISTENTES A CARBAPENÊMICOS
Nome: INGRID VIANEZ PEREGRINO
Data de publicação: 07/11/2024
Banca:
Nome |
Papel |
|---|---|
| ANDRÉ LUÍS SOUZA DOS SANTOS | Coorientador |
| ANNA CLARA MILESI GALDINO | Examinador Externo |
| MARTA HELENA BRANQUINHA DE SÁ | Examinador Externo |
| MOISES PALACI | Examinador Interno |
| QUÉZIA MOURA DA SILVA | Examinador Interno |
Resumo: Esforços contínuos são necessários para o desenvolvimento de novos agentes anti-
infecciosos frente à crescente resistência a antimicrobianos. Explorar as propriedades
farmacodinâmicas (PD) e o perfil de atividade de candidatos a antimicrobianos leva à
otimização racional do seu desenvolvimento, alcançando o máximo potencial
terapêutico e acelerando o processo de desenvolvimento. Nosso grupo de pesquisa
tem investigado o potencial terapêutico de complexos metálicos derivados da 1,10-
fenantrolina-5,6-diona (fendiona) para o controle de patógenos críticos. Foi
previamente demonstrada a eficácia da Ag-fendiona e Cu-fendiona contra cepas de
Acinetobacter baumannii resistentes a carbapenêmicos (CRAb) e com perfil
multirresistente, tanto contra células planctônicas quanto em biofilmes. Neste estudo,
caracterizamos a atividade antimicrobiana de Cu-fendiona e Ag-fendiona,
determinando parâmetros PD, contra seis cepas clínicas de CRAb e a ATCC 19606.
Também investigamos o potencial antivirulência desses compostos, identificando
atributos e mecanismos de virulência em 26 cepas clínicas de CRAb. Ensaios de
exposição-resposta revelaram fortes efeitos bactericidas em baixas concentrações,
com ação predominantemente tempo-dependente, com pico de atividade entre 6-12
h. Estratégias de dosagem fracionada demonstraram eficácia antimicrobiana
sustentada, com duas doses de 0,5× CIM administradas em um intervalo de 6 horas
resultando em efeitos bactericidas potentes, com erradicação de todas as cepas em
24 horas. Variações na substanciais na concentração do inóculo não influenciaram
proporcionalmente os valores de CIM, confirmando a consistência da atividade
bactericida em diferentes densidades bacterianas. Ambos os compostos, em uma
concentração de 3,12 g/mL, erradicaram mais de 97% dos inóculos testados. Além
disso, foi evidenciada a presença de efeitos pós-antibióticos (EPA) de curta duração,
com a Ag-fendiona exibindo uma recuperação do crescimento mais lenta em
comparação à Cu-fendiona, resultando em durações médias de EPA de 1,857 h e
0,714 h, respectivamente. O “TDtest” não revelou evidências de tolerância ou
heterorresistência. A investigação dos atributos de virulência revelou uma notável
heterogeneidade entre as cepas estudadas, com variações nos níveis de mucosidade,
motilidade, formação de biofilme e capacidade de autoagregação. A análise das
propriedades de superfície celular indicou uma correlação negativa entre os níveis de
mucosidade e a hidrofobicidade, enquanto todos os isolados apresentaram carga
superficial eletronegativa. No entanto, não houve uma correlação direta entre essas
características de superfície e a capacidade de formação de biofilme. No modelo de
infecção por Galleria mellonella, foram observadas variações nas taxas de
mortalidade das larvas, sugerindo uma diversidade nas estratégias patogênicas entre
as cepas, porém sem uma correlação direta entre atributos de virulência e
patogenicidade global. Embora estudos prévios tenham demonstrado a atividade
antibiofilme desses compostos, no presente estudo, não foi possível avaliar seu
impacto sobre atributos de virulência específicos devido à elevada heterogeneidade
observada no grupo amostral. Assim, nossas conclusões focam no amplo potencial
terapêutico de Cu-fendiona e Ag-fendiona como alternativas promissoras para o
tratamento de infecções por CRAb, destacando suas propriedades antimicrobianas e
perfil PD favorável frente a distintos perfis de resistência e virulência em A. baumannii.
