ASSINATURA TRANSCRICIONAL DA IMUNOSSENESCÊNCIA EM LESÕES DE PACIENTES COM LEISHMANIOSE CUTÂNEA CAUSADA POR LEISHMANIA BRAZILIENSIS

Nome: Carlos Henrique Dettmann Fantecelle de Castro
Tipo: Dissertação de mestrado acadêmico
Data de publicação: 17/08/2020
Orientador:

Nomeordem decrescente Papel
Daniel Claudio de Oliveira Gomes Orientador

Banca:

Nomeordem decrescente Papel
Daniel Claudio de Oliveira Gomes Orientador
Fausto Edmundo Lima Pereira Examinador Interno
Walderez Ornelas Dutra Examinador Externo

Resumo: Imunossenescência é um termo usado para descrever múltiplas características observadas no compartimento de células imunológicas. Recentemente, nosso grupo demonstrou que células T e NK senescentes circulantes se acumulam em pacientes com leishmaniose cutânea localizada (LCL), uma doença causada por parasitos do gênero Leishmania. O acúmulo destas populações com alta atividade inflamatória e citotóxica também foi observado nas lesões cutâneas de pacientes, onde foram correlacionadas com a gravidade da doença. Dada a importância desse fenômeno, esse trabalho teve como objetivo analisar o perfil de expressão de genes associados à senescência e à imunopatogênese da LCL. Para isso, reanalisamos dados de sequenciamento de RNA de domínio público, em que são comparadas a expressão gênica na pele de indivíduos saudáveis com a pele lesionada de indivíduos infectados por L. braziliensis. Nossos resultados demonstram a presença de um extensivo fenótipo senescente nas lesões de pacientes com LCL. Esse fenótipo é dominado por alterações em genes associados ao controle do ciclo celular (aumento em p16 e p21); genes de sinalização (aumento em ATM e Sestrin 2); receptores de células NK (aumento nos genes das famílias KIR, KLR e NKp); fatores de transcrição (aumento em ZEB2 e TBX21, redução dos genes FOXO); além do aumento na maioria dos genes ligados ao fenótipo secretor associado a senescência (SASP) e de receptores de citocinas proinflamatórias. Demonstramos também o aumento nas frequências relativas estimadas das populações de células NK e T CD8+ altamente diferenciadas (TEM e TEMRA), as quais foram positivamente correlacionadas com os principais genes de citotoxicidade (granzimas, perforina), resposta proinflamatória (IL-12R, IL-15, IL-15R, IL-18R, IL-1A, IL-1β, IL-2R, IFN-γ e TNF-α) ou de processos relacionados à indução ou manutenção das características de senescência (ATF, ATM, p16, KLRG1, Sestrin 2, TRAILR2, TRAILR3). Neste trabalho, identificamos pela primeira vez a assinatura transcricional da imunosenescência nas lesões de pacientes com LCL, extrapolando nossos achados prévios que indicam seu papel na imunopatogênese. No geral este estudo melhora nossa compreensão da imunidade local e sistêmica em relação a LCL e fornece uma perspectiva para novas estratégias terapêuticas.

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