A INFLUÊNCIA DA MODULAÇÃO POR TLR2, TLR4 E TLR9 NA RESPOSTA DE CÉLULAS T REGULADORAS EM CULTURA DE SANGUE PERIFÉRICO DE INDIVÍDUOS COM INFECÇÃO LATENTE PELO Mycobacterium tuberculosis, DESAFIADAS IN VITRO COM O BACILO DE KOCH.

Nome: Flavia Dias Coêlho da Silva
Tipo: Tese de doutorado
Data de publicação: 10/07/2018
Orientador:

Nome Papelordem decrescente
Rodrigo Ribeiro Rodrigues Orientador

Banca:

Nome Papelordem decrescente
Johara Boldrini França Stringari Examinador Externo
Sandra Lúcia Ventorin von Zeidler Examinador Externo
Moises Palaci Examinador Interno
Fausto Edmundo Lima Pereira Examinador Interno
Rodrigo Ribeiro Rodrigues Orientador

Resumo: A infecção latente por Mycobacterium tuberculosis (LTBI) afeta aproximadamente um quarto da população mundial. Durante a LTBI, o M. tuberculosis (Mtb) sobrevive num estado de dormência, que na reativação da infecção latente, este retoma o crescimento e o metabolismo normais. Os macrófagos/monócitos (MO) desempenham um papel central na patogênese micobacteriana, uma vez que são o principal nicho celular para o Mtb durante as infecções. A reposta imune protetora, a qual os MO fazem parte é influenciada por mecanismos supressores, entre eles o aumento da atividade das células T reguladoras (Tregs). Tregs têm a capacidade de controlar o dano tecidual ao diminuir o controle adequado da replicação micobacteriana, e também, podem estar envolvidas na reativação e disseminação do Mtb. Os receptores Toll-like (TLRs) participam da resposta à infecção detectando e regulando-a, sendo os TLR2, TLR4 e TLR9 conhecidos por reconhecer componentes do Mtb, o que influencia na resposta, inclusive, na cinética e produção de citocinas pela infecção. Buscou-se com essa pesquisa avaliar a influência dos agonistas e antagonista dos TLR2, TLR4 e TLR9, em sangue periférico e em culturas de sangue total desafiadas com o Mtb, de indivíduos com LTBI (grupo TST+) em relação ao controle negativo (grupo TST-), investigando a frequência de células Tregs e MO, a atividade microbicida e a dosagem de citocinas IL10, IL17, TGFβ e IFNγ, entre esses grupos. O que se observou foi uma maior frequência de MO (CD14+CD16+HLA-DR+, CD14+TLR2+HLA-DR+, CD14+TLR4+HLA-DR+, CD14+TLR9+HLA-DR+), no sangue periférico de indivíduos LTBI/TST+. Na ação de agonistas de TLR2, TLR4 e TLR9 ou de antagonista de TLR9, sob a frequência de células Tregs de culturas de sangue total desafiadas com Mtb, houve maior frequência dessas células no grupo TST+, que foi reduzida após o uso de antagonista de TLR9 (cloroquina). Quanto à influência da infecção por Mtb nas culturas, a atividade microbicida foi menor no grupo TST+. Nas culturas infectadas e moduladas com TLRs, houve redução da atividade microbicida no grupo TST+, durante estimulação com agonista de TLR2, e nesses mesmos indivíduos, no estímulo com antagonista de TLR9, observou-se a restauração da atividade microbicida. Quanto à dosagem de citocinas nas mesmas culturas, houve maior produção de IL10, IL17 e IFNγ no grupo TST+, especialmente, após modulação com cloroquina, em relação ao grupo TST-. Em suma, LTBI difere do controle TST- pela maior frequência de Tregs e MO e pela menor atividade microbicida, ao passo que o bloqueio de TLR9, pelo uso da cloroquina, resultou na redução da frequência de células Tregs, na maior produção de IL17, IFNγ e IL10 e na melhora da atividade microbicida de LTBI em relação ao TST-.

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