A INFLUÊNCIA DA MODULAÇÃO POR TLR2, TLR4 E TLR9 NA RESPOSTA DE CÉLULAS T REGULADORAS EM CULTURA DE SANGUE PERIFÉRICO DE INDIVÍDUOS COM INFECÇÃO LATENTE PELO Mycobacterium tuberculosis, DESAFIADAS IN VITRO COM O BACILO DE KOCH.

Nome: Flavia Dias Coêlho da Silva
Tipo: Tese de doutorado
Data de publicação: 10/07/2018
Orientador:

Nomeordem decrescente Papel
Rodrigo Ribeiro Rodrigues Orientador

Banca:

Nomeordem decrescente Papel
Fausto Edmundo Lima Pereira Examinador Interno
Johara Boldrini França Stringari Examinador Externo
Moises Palaci Examinador Interno
Rodrigo Ribeiro Rodrigues Orientador
Sandra Ventorin von Zeidler (M/D) Examinador Externo

Resumo: A infecção latente por Mycobacterium tuberculosis (LTBI) afeta aproximadamente um quarto da população mundial. Durante a LTBI, o M. tuberculosis (Mtb) sobrevive num estado de dormência, que na reativação da infecção latente, este retoma o crescimento e o metabolismo normais. Os macrófagos/monócitos (MO) desempenham um papel central na patogênese micobacteriana, uma vez que são o principal nicho celular para o Mtb durante as infecções. A reposta imune protetora, a qual os MO fazem parte é influenciada por mecanismos supressores, entre eles o aumento da atividade das células T reguladoras (Tregs). Tregs têm a capacidade de controlar o dano tecidual ao diminuir o controle adequado da replicação micobacteriana, e também, podem estar envolvidas na reativação e disseminação do Mtb. Os receptores Toll-like (TLRs) participam da resposta à infecção detectando e regulando-a, sendo os TLR2, TLR4 e TLR9 conhecidos por reconhecer componentes do Mtb, o que influencia na resposta, inclusive, na cinética e produção de citocinas pela infecção. Buscou-se com essa pesquisa avaliar a influência dos agonistas e antagonista dos TLR2, TLR4 e TLR9, em sangue periférico e em culturas de sangue total desafiadas com o Mtb, de indivíduos com LTBI (grupo TST+) em relação ao controle negativo (grupo TST-), investigando a frequência de células Tregs e MO, a atividade microbicida e a dosagem de citocinas IL10, IL17, TGFβ e IFNγ, entre esses grupos. O que se observou foi uma maior frequência de MO (CD14+CD16+HLA-DR+, CD14+TLR2+HLA-DR+, CD14+TLR4+HLA-DR+, CD14+TLR9+HLA-DR+), no sangue periférico de indivíduos LTBI/TST+. Na ação de agonistas de TLR2, TLR4 e TLR9 ou de antagonista de TLR9, sob a frequência de células Tregs de culturas de sangue total desafiadas com Mtb, houve maior frequência dessas células no grupo TST+, que foi reduzida após o uso de antagonista de TLR9 (cloroquina). Quanto à influência da infecção por Mtb nas culturas, a atividade microbicida foi menor no grupo TST+. Nas culturas infectadas e moduladas com TLRs, houve redução da atividade microbicida no grupo TST+, durante estimulação com agonista de TLR2, e nesses mesmos indivíduos, no estímulo com antagonista de TLR9, observou-se a restauração da atividade microbicida. Quanto à dosagem de citocinas nas mesmas culturas, houve maior produção de IL10, IL17 e IFNγ no grupo TST+, especialmente, após modulação com cloroquina, em relação ao grupo TST-. Em suma, LTBI difere do controle TST- pela maior frequência de Tregs e MO e pela menor atividade microbicida, ao passo que o bloqueio de TLR9, pelo uso da cloroquina, resultou na redução da frequência de células Tregs, na maior produção de IL17, IFNγ e IL10 e na melhora da atividade microbicida de LTBI em relação ao TST-.

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