CÉLULAS “NATURAL KILLERS”: MECANISMO DE REGULAÇÃO EXERCIDO PELO RECEPTOR KLRG1 E PERFIL DE DIFERENCIAÇÃO E FUNCIONALIDADE NA LEISHMANIOSE CUTÂNEA

Nome: Luciana Polaco Covre
Tipo: Tese de doutorado
Data de publicação: 28/05/2018
Orientador:

Nomeordem decrescente Papel
Daniel Claudio de Oliveira Gomes Co-orientador
Rodrigo Ribeiro Rodrigues Orientador

Banca:

Nomeordem decrescente Papel
Aloísio Falqueto Examinador Interno
Breno Souza Salgado Examinador Externo
Fausto Edmundo Lima Pereira Examinador Interno
Marco Cesar Cunegundes Guimarães Examinador Externo
Rodrigo Ribeiro Rodrigues Orientador

Resumo: As células “natural killer” (NK) são fundamentais na resposta imune inata. As funções
dessas células são reguladas pela sinalização de receptores de ativação ou inibição.
Durante seu desenvolvimento, as células NK podem sofrer uma diferenciação terminal
progressiva, que está associada a modificações fenotípicas e deficiências funcionais.
Neste trabalho, descrevemos aspectos relacionados a estas características decorrentes
do envelhecimento ou induzidas durante a leishmaniose cutânea localizada causada por
Leishmania braziliensis. Demonstramos que indivíduos idosos apresentaram um
aumento na população de células NK expressando alta frequência do receptor inibitório
KLRG1. Essas células possuem perfil de diferenciação terminal e ativam
espontaneamente o sensor metabólico denominado “proteína quinase ativada por
AMP” (AMPK). O estímulo através do receptor KLRG1 foi capaz de aumentar a
fosforilação de AMPK, impedindo a desfosforilação dessa quinase mediada por PP2C.
Além disso, a ativação de AMPK suprimiu a citotoxicidade, a produção de granzima B
e de IFN-γ nas células NK. Células com a via KLRG1-AMPK ativa apresentaram
reduções da capacidade proliferativa, da expressão da subunidade catalítica da
telomerase (TERT) e no comprimento dos telômeros, bem como aumento do dano ao
DNA. Todos esses fatores são associados a redução no crescimento celular e ao
fenótipo de imunosenescência adquirido durante o envelhecimento. Da mesma forma,
pacientes com leishmaniose cutânea localizada demonstraram um aumento do fenótipo
maduro de células NK, com expansão da subpopulação CD56dim. Além disso, foram
observados a diminuição dos marcadores imaturos NKG2A, CD161 e CD27, seguidos
pelo aumento na expressão dos receptores NKG2C, KIR (CD158a) e acúmulo de
células terminalmente diferenciadas caracterizadas como KLRG1bright e CD57bright.
Células NK de pacientes com LCL apresentaram aumento da citotoxicidade, produção
de granzima B e de citocinas inflamatórias quando comparadas com controles
saudáveis. No entanto, também apresentaram uma baixa capacidade proliferativa,
associada à presença de células KLRG1bright e CD57bright e encurtamento significativo
dos telômeros quando comparado aos controles saudáveis. Juntos, nossos dados
demonstram que o envelhecimento e a infecção causada por Leishmania podem afetar
o fenótipo e a função de células NK, levando ao acúmulo de células terminalmente
diferenciadas. Assim, a elucidação dos mecanismos que levam a esse
comprometimento, como a via KLRG1 / AMPK, podem ser futuramente explorados
como forma de retardar ou mesmo reverter as deficiências observadas nestas
populações. Além disso, a identificação desses fatores pode ter implicações importantes
para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas, que irão auxiliar no processo de
maturação funcional de células NK e aprimorar a resposta imunológica durante
infecções e câncer.

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