Role of cytotoxic T cells in the immunopathogenisis of cutaneous leishmanisis

Summary: Fatores associados a ambos (parasita e hospedeiro) são determinantes para o desfecho clínico das leishmanioses. A leishmaniose cutânea (LC) causada por L. brasiliensis é a forma clínica mais comum encontrada no Brasil, sendo caracterizada pelo desenvolvimento de uma intensa resposta celular do tipo Th1, com a produção de mediadores inflamatórios e citotóxicos que são responsáveis pelo desenvolvimento das lesões cutâneas e magnitude do dano tecidual observado nos pacientes. Esse ambiente inflamatório, associado à estimulação antigênica persistente impulsiona a expansão das células citotóxicas para um estágio tardio de diferenciação (denominadas altamente diferenciadas - AD) com fenótipo de senescência celular. Essas células apresentam defeitos funcionais associados à expressão de altos níveis de receptores inibitórios como o PD-1, perda da capacidade proliferativa, da ativação celular e erosão de telômeros. Além disso, adquirem um perfil secretório associado à senescência SASP, caracterizado pelo aumento na produção de mediadores inflamatórios e que podem atuar no dano tecidual e gravidade da lesão em pacientes com LC. Um dos mecanismos envolvido na aquisição e manutenção do SASP é regulado através da fosforilação da MAP-quinase p38. Neste contexto, o bloqueio farmacológico de receptores inibitórios e de vias de sinalização como PD-1 e MAPK p-38 podem ser importantes alvos para reverter o perfil celular disfuncional. Essa metodologia é candidata tanto aumentar a eficácia antiparasitária quanto a imunidade dos indivíduos infectados, o que irá beneficiar grandemente os atuais programas de eliminação da Leishmaniose. Dessa forma, a presente proposta objetiva determinar se a manipulação de vias de sinalização intracelulares, pelos bloqueios de p38 e PD-1, são capazes de reverter as disfunções da imunidade celular na LC. Também iremos avaliar a interação das células AD com células infectadas pelo parasito, a fim de associar sua participação na imunopatogênese da doença. Além disso, pretendemos determinar os mecanismos e vias envolvidos na aquisição do perfil disfuncional das células AD. Ambos os pontos são fundamentais não somente para a compreensão dos mecanismos imunopatológicos, mas também por trazer consequências diretas para o desenvolvimento de terapias e vacinas anti-Leishmania.

Starting date: 31/07/2020
Deadline (months): 48

Participants:

Role	Name
Coordinator *	DANIEL CLAUDIO DE OLIVEIRA GOMES