Role of cytotoxic T cells in the immunopathogenisis of Covid-19

Summary: Os coronavírus (CoV) são uma grande família de vírus respiratórios que podem causar doenças que variam em grau de severidade, nas quais se enquadram à Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS) e à Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS). O novo coronavírus, oficialmente designado como coronavírus causador da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2), é membro da linhagem Beta-CoV B, identificado pela primeira vez em Wuhan (China) e causador de uma pandemia denominada de COVID-19. Embora os fatores responsáveis pela alta patogenicidade do SARS-CoV-2 ainda sejam desconhecidos, estudos mostram que pacientes apresentam uma linfopenia associada a uma grande produção de mediadores e citocinas inflamatórias “cytokine storm”, as quais foram correlacionadas a severidade da doença. Avaliações imunopatológicas post-mortem demonstram um dano alveolar difuso e necrose com infiltrados inflamatórios contendo células mononucleares no pulmão. A caracterização destes infiltrados verifica uma pronunciada presença de células TCD8 com atividades citotóxica e inflamatória, sugerindo que a superativação desta população poderia atuar na imunopatologia da COVID-19, o que ainda é pouco conhecido. Demonstramos extensivamente que ambientes inflamatórios exacerbados associados a infecções agudas e crônicas, podem conduzir células T CD8 a um estado tardio de diferenciação (TD). Neste estado terminal, elas adquirem características fenotípicas e funcionais de células NK (CD8-NK like), permitindo desempenharem atividades citotóxica e inflamatória de maneira Ag-independentemente. Além disso, células T CD8-TD possuem propensão natural de migração para tecidos periféricos inflamados, onde se acumulam causando causam teciduais inespecíficos. Neste sentido, esta proposta tem como interesse principal o entendimento dos mecanismos associados ao desenvolvimento e atividade funcional das células T CD8 citotóxicas durante a infecção pelo SARS-CoV-2. Avaliaremos o estado de diferenciação, bem como as possíveis aquisições de características e funcionalidades de células NK, vislumbrando sua correlação com a imunopatologia da COVID-19. De forma complementar, objetivamos ainda determinar se a manipulação da sinalização de p38 map-quinase é capaz de reverter disfunções citotóxicas e inflamatórias associadas a populações de células T CD8- TD. Isto tem sido feito por colaboradores desta proposta, onde foram alcançados o reestabelecimento das capacidades linfoproliferativas e contenção da inflamação inespecífica. Ambos os pontos abordados neste estudo são fundamentais não somente para a compreensão dos mecanismos imunopatológicos, mas também por trazer consequências diretas para o desenvolvimento de novas terapias potencializadora da imunidade humana.

Starting date: 31/07/2020
Deadline (months): 48

Participants:

Role	Name
Coordinator *	DANIEL CLAUDIO DE OLIVEIRA GOMES